Влияние 5-альфа-редукзы на гоместаз нейростероидов и когнитивные функции, роль DHDOC
Abstract
Цель: Исследование влияния блокаторов 5-альфа-редуктазы на гомеостаз нейростероидов и их последствия для когнитивных и двигательных функций.
Методы: Обзор литературы и анализ данных исследований, включая группы мужчин, принимавших дутастерид, и экспериментов на крысах с использованием дигидродезоксикортикостерона (DHDOC) и его метаболитов.
Результаты: DHDOC, вырабатываемый под действием 5-альфа-редуктазы из дизоксикортикостерона (DOC), оказывает важное влияние на функцию и поведение мозга, усиливая ингибирующую нейротрансмиссию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Отсутствие DHDOC связано с дисфорическими расстройствами, изменением сексуального поведения и симптомами эпилепсии. Снижение уровня 5-альфа-редуцированного DHDOC вызывает перестройку гомеостаза нейростероидов, увеличивая предшественники, такие как 3-альфа, 5-бета- и 7-альфа-метаболиты.
Обсуждение: Блокада 5-альфа-редуктазы вызывает значительные изменения в гомеостазе головного мозга. Экспрессия генов высокоселективна, и исключительно дегидродезоксикортикостерон в цепочке преобразований DOC способен влиять на неё. Прогестерон не может полностью заместить функции DHDOC. DHDOC также ингибирует экспрессию гена GFAP и прямо влияет на экспрессию MBP.
Заключение: Лечение блокаторами 5-альфа-редуктазы может вызвать нарушение когнитивных и двигательных функций, а также способствовать развитию менингоэнцефалита.
Оглавление
Действие дигидродезоксикортикостерона:
DHDOC — дигидродезоксикортикостерон — гормон вырабатывающийся под действием 5-альфа редуктазы типа 1 из дизоксикортикостерона DOC.
Метаболит с быстрым негеномным воздействием на функцию и поведение мозга, в первую очередь за счёт усиления ингибирующей нейротрансмиссии гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).
Обладает противосудорожным действием и является агонистом прогестероновых рецепторов.
Модулятор ГАМК
Не обладает свойствами агониста или антагониста, но оказывает влияние на комплекс рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).1
Обладает противосудорожным, антидепрессантным и анксиолитическим действием. Его отсутствие прямо связано с дисфорическими расстройствами, изменением сексуального поведения и симптомами эпилепсии. 2
Последствия отсутствия
Снижение уровня 5-альфа-редуцированного DHDOC вызывает перестройку гомеостаза нейростероидов вследствие увеличения предшественников, а именно 5-бета- и 7-альфа-метаболитов, которые известны как нейроактивные стероиды, действующие схоже, как модуляторы ГАМК (GABAA) и NMDA в мозге.3
Фактически, мы можем предположить о сохранении гомеостаза, но в исследовании 3 , В группе из 20 мужчин, принимавших дутастерид по 5 мг, рассматривался как одна из причин депрессии, без учёта перестройки гомеостаза более мощных гормонов-предшественников в цепочках реакций 5-АР.
Нельзя объективно заявлять о наличии депрессогенного воздействия отсутствия DHDOC.
Прогестерон как альтернатива DHDOC при его отсутствии:
При этом, c уверенностью сказать что функции DHDOC берет на себя прогестерон, так как они оба проявляют агонизм к прогестероновым рецепторам мы не можем.5
Возможная роль 5α–редуцированных метаболитов/роль рецепторов прогестерона
Как мы видим на графике, прогестерон был менее эффективен, в отличии от DHDOC
Возможная роль 5α-3α–восстановленных метаболитов
Сравнение 3альфа редуцированного THDOC с DOC показывает весьма схожий паттерн, что говорит о его высокой активности и полном замещении функций DHDOC
Влияние DHDOC на экспрессию генов основного миелинового белка (MBP)
В исследовании 6 пришли к выводу что исключительно DHDOC был эффективен в воздействии на экспрессию MBP.
Миелин необходим для миелинизация в ЦНС и в перефирической НС, а разрушение миелиновых оболочек приводит к нарушению координации движения и равновесия, а также к склерозам и аутоиммунным заболеваниям.
DHDOC как ингибитор экспрессии GFAP
В исследовании 7 пришли к выводу что исключительно 5-альфа редуцированная форма DOC — DHDOC сильно ингибировало экспрессию гена GFAP. А значит вследствие блокады DHDOC по средством лечения ингибирования 5-альфа редуктазы (дутастерид/фенастерид) вызывает его бесконтрольный рост.
GFAP — глиальный фибриллярный кислый белок.8
В 2016 году был описан тип воспалительного заболевания центральной нервной системы, связанный с антителами против белка анти-GFAP. То есть концентрация GFAP бесконтрольно росла. У пациентов с этим заболеванием развивается воспаление мозга, спинного мозга и мозговых оболочек.
Менингоэнцефалит — является преобладающим клиническим проявлением аутоиммунной GFAP 9 астроцитопатии в опубликованных сериях случаев.
Обсуждение
Мы можем с уверенностью сказать, что блокада 5-альфа-редуктазы вносит значительные изменения в гомеостаз головного мозга. Если модуляцию ГАМК на себя могут взять 7- и 3-альфа-редуцированные версии DOC, то экспрессия генов высокоселективна, и доказано, что исключительно дегидродезоксикортикостерон в цепочке преобразований DOC способен влиять на неё.
Даже если выдвинуть гипотезу о том, что излишняя экспрессия GFAP может быть сдержана анти-GFAP, гомеостаз не менее важного для когнитивных функций MBP будет нарушен.
Заключение
Лечение блокаторами 5-альфа-редуктазы способно вызвать нарушение когнитивных и двигательных функций, а также способствовать развитию менингоэнцефалита.
- CHEBI:81468 — 5α-дигидродезоксикортикостерон ↩︎
- A new look at the 5alpha-reductase inhibitor finasteride ↩︎
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19655698/ ↩︎
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19655698/ ↩︎
- https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1528-1167.2005.00295.x ↩︎
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9355041/ ↩︎
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9355041/ ↩︎
- https://en.wikipedia.org/wiki/Glial_fibrillary_acidic_protein ↩︎
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31927153/ ↩︎